2016年生物制品批簽發年報
摘要
2016 年，在國家食品藥品監督管理總局（簡稱“總局”）的領導下，中檢院和 7 家授權承擔生物制品批簽發的省級藥品檢驗機構（北京、上海、廣東、四川、湖北、甘肅和吉林）共同推進批簽發工作，逐步細化和完善了批簽發工作程序。
2016 年，簽發疫苗 3949 批、約計 6.46 億人份；血液制品 4025 批，約計 5927.80 萬瓶血篩試劑 836 批，約計 8.78 億人份。目前，實施批簽發的疫苗和血篩試劑以國產制品為主，進口制品少于 5%。血液制品因原料血漿不足，人血白蛋白臨床供給存在 50%以上缺口，依靠進口人血白蛋白補充。批簽發制品的生產規范性較好、質量穩定可控，近年來不合格制品少。2016 年僅有 1 批國產疫苗和 2 批進口人血白蛋白不符合規定。
我國自 2001 年對 6 種生物制品（麻疹減毒活疫苗、吸附白百破疫苗、脊髓灰質炎減毒 活疫苗、乙型肝炎疫苗、皮內注射用卡介苗和人血白蛋白）試行批簽發。2006 年對疫苗和血 液制品全面實施批簽發制度。目前，我國納入批簽發管理的生物制品包括全部疫苗類制品、 國產血液制品和進口人血白蛋白、血源篩查用體外診斷試劑（簡稱“血篩試劑”）。2016 年，經總局研判，決定對乙肝/丙肝/艾滋核酸檢測血篩試劑實施批簽發管理。
自實施批簽發制度以來，批簽發體系持續改進、不斷完善。生物制品生產企業與國家 監管和檢驗機構普遍建立了良好共識，不斷規范生物制品市場、共同促進產業發展。我國疫苗生產和研發取得了長足發展，不少疫苗已經走向國際市場。2010 年和 2014 年通過 WHO 疫苗國家監管體系評估。在此基礎上，多家疫苗生產企業通過或正在申請 WHO 疫苗預認證，將國產疫苗納入聯合國等國際機構采購清單，為沒有疫苗生產能力的國家提供更多產品支持。
經過多年實踐，2016 年總局適時組織《生物制品批簽發管理辦法》的修訂工作，進一 步理清思路、明確各方職責、細化批簽發程序，為更好的開展生物制品批簽發工作奠定基 礎。作為主要承擔批簽發工作的單位，中檢院在總局的領導和要求下，積極參加文件修訂相關工作。同時，中檢院將根據新辦法的規定認真比對、梳理批簽發工作流程，及時完成 相關配套文件的制修訂，進一步完善和加強生物制品質量管理。
2016 年，在國家食品藥品監督管理總局（簡稱“總局”）的領導下，中檢院和 7 家授 權承擔生物制品批簽發的省級藥品檢驗機構共同推進批簽發工作，進一步細化和完善批簽發工作程序，切實確保生物制品質量，推動產業良性發展，維護人民用藥安全。具體情況 按照批簽發品種分別報告如下。
一、疫苗類制品批簽發
疫苗類制品批簽發工作是生物制品批簽發工作的主體，簽發品種和批數多。資料審查、 檢驗和簽發工作主要集中在中檢院。其中，無菌和異常毒性檢查兩項檢驗項目由生產企業 所在轄區的授權藥檢機構承擔，結果匯總至中檢院統一簽發。按照《藥品管理法》和《藥品進口管理辦法》等相關規定，進口疫苗類制品由中檢院執行批簽發，每批進行資料審查 和全項檢驗。
（一）2016 年度疫苗批簽發概況
2016 年，疫苗簽發 51 個品種、共 3950 批次，其中 3949 批符合規定、1 批不符合規定 （不合格率為 0.25‰）。拒簽的 1 批疫苗（210048 人份）為長春長生生物科技股份有限公司 生產的吸附無細胞百白破聯合疫苗，不合格項目為無細胞百日咳疫苗效價測定。其中，中檢院批簽發涉及全部 51 個疫苗品種、共 3931 批次；上海市食品藥品檢驗所僅簽發流感病 毒裂解疫苗一個品種的共 19 批（2.16 百萬人份），結果均符合規定。通過數據分析歸納如下：
1.疫苗質量穩定，不合格制品較少
近年來，疫苗批簽發不合格率較低，2016 年為 0.03%。歷年不合格率均低于 0.5%（2015 年除外，因遼寧依生公司申請復審的狂犬病疫苗和乙腦減毒活疫苗共 181 批被拒簽，拉升 當年不合格率達 4.2%）。
2.疫苗簽發量總體有下降趨勢，2016 年較 2015 年無明顯差異
通過分析 2010 年至 2016 年疫苗批簽發數據，反映出：一是疫苗品種穩定。歷年疫苗品種數基本持平，在 50 種左右。二是批簽發批次呈下降趨勢。2010 至 2013 年每年 5000 批左右，近三年每年 4000 批左右。與 2015 年比較，2016 年雖總批次略有下降，但總體簽發量并未減少，約計 6.46 億人份。
表 1 2010 年至 2016 年疫苗批簽發情況一覽
2010 年至 2016 年疫苗批簽發量
3.上市疫苗以國產疫苗為主，進口疫苗所占比例很低
一是國產疫苗占上市疫苗主體，支撐國家免疫規劃實施。2016 年，申請疫苗批簽發的國內企業 33 家。簽發國產疫苗 3808 批、計 6.31 億人份；進口疫苗 141 批、計 0.15 億人份。 歷年進口疫苗量僅占上市疫苗的 5%以下，近兩年所占比例又有所減低，僅占上市疫苗的 2.1-2.3%。
表 2 2012-2016 年簽發國產和進口疫苗情況
2012 年至 2016 年國產和進口疫苗簽發量
二是我國疫苗生產企業的研發和生產能力提升，國產疫苗品種基本覆蓋發達國家疫苗上市品種。2016 年，有 6 家進口企業的 8 種疫苗申報批簽發。其中，除 1 種五聯疫苗（吸附無細胞百白破、滅活脊髓灰質炎和 b 型流感嗜血桿菌【結合】聯合疫苗）外，其他 7 個品種疫苗均有國產疫苗簽發上市，且大多數國產疫苗批次和簽發量顯著高于進口疫苗。這也可能是進口疫苗量降低的原因之一。通過分析進口疫苗情況提示：我國脊髓灰質炎滅活疫苗產能尚需提升，加強對聯合疫苗的研發生產是疫苗產業的發展方向之一。
表 3 2016 年涉及進口的疫苗品種簽發概況
4.國有疫苗生產企業是一類疫苗的供應主體，民營企業主要供應二類疫苗
2016 年簽發上市的一類疫苗共 2150 批，近 5.12 億人份，占上市疫苗的 79.3%，其中國有企業生產的一類疫苗所占比例為 90.3%。二類疫苗 1799 批、1.34 億人份。二類疫苗中， 國產疫苗 1658 批、計 1.19 億人份（88.7%）；進口疫苗 141 批、0.15 億人份（11.3%）。
眾所周知，一類疫苗雖然數量大，但銷售收入所占份額并不高。因此，我國一類疫苗市場主要由國內“六大生研所”生產供應，2016 年簽發“六大生研所”的一類疫苗 1429 批、計 4.55 億人份，其份額占一類疫苗市場的88.9%。從批簽發情況來看，民營企業供應一類疫苗市場主要為乙肝疫苗、甲肝疫苗和流腦疫苗等。
2016 年簽發的二類疫苗以乙腦疫苗、乙肝疫苗、流腦疫苗（除 A 群流腦疫苗和 A 群 C 群流腦疫苗）、流感、狂犬疫苗、b 型流感嗜血桿菌結合疫苗、水痘、肺炎等品種。
5.國產疫苗質量過硬，納入聯合國等國際機構采購清單，出口量增加
2010 年和 2014 年通過 WHO 疫苗國家監管體系評估（WHO NRA），以此為前提，我國 疫苗生產企業具備了申請 WHO 疫苗預認證的資質。經過多年臨床廣泛應用和技術積累，國產疫苗生產和使用情況得到世界肯定。2013 年，成都生物制品研究所生產的乙腦活疫苗是國內第一個通過 WHO 預認證疫苗，2015 年華蘭生物的流感疫苗通過 WHO 預認證，此外有一些國產企業也在籌備申請 WHO 預認證事宜。
從批簽發數據中分析，2016 年成都生物制品研究所通過 WHO 預認證的乙型腦炎減毒活疫苗，共簽發 306 批計 9269.59 萬人份，其中 5950.60 人份為出口疫苗，出口量占簽發總 量的 64.19%，可見國際需求較高。
表 4 2016 年乙型腦炎減毒活疫苗內銷和出口情況一覽
（二）2016 年度疫苗批簽發中所做的工作
一是嚴把資料審查關，通過批簽發摘要審核監督企業生產和質量控制的合規性，排除潛在隱患，督促企業規范生產。2016 年疫苗批簽發資料審查中共發出問題反饋單 13 份，涉及制品 20 余批。主要涉及問題包括規范生產和檢定管理、復核生產工藝與批件的一致性、 督促新版藥典執行和報批等。如：國光生物首次進口流感病毒裂解疫苗時，資料審查中發現該公司病毒滅活驗證存在問題，經核實予以解決、排除安全隱患。
二是以趨勢分析為手段，監測企業關鍵生產環節質控數據和批件/生產一致性，督促企業加強生產過程中的質量保證和風險評估，使風險前置，早期查堵漏洞，確保生物制品質 量。如：通過對疫苗效力的趨勢分析，發現疫苗效力存在異常下降，即使符合標準規定， 仍需企業自查分析原因，確保疫苗質量穩定。同時，基于批簽發檢驗數據，為不良反應事 件處理提供技術支撐。如：為 “疑似脊灰疫苗相關病例（VAPP）”的處理提供數據支持。
三是提前介入新疫苗的質量評價，更好把握制品質量控制，推進新疫苗的應用。適時 啟動同步批簽發，縮短疫苗上市進程，確保疫苗市場供應。如：緩解脊髓灰質炎計劃免疫 工作的疫苗供應短缺問題，確保“脊髓灰質炎疫苗轉換”工作按期開展，推動腸道病毒 71 型疫苗上市等。
四是積極參與《生物制品批簽發管理辦法》修訂工作，以保障生物制品質量為前提， 秉承科學監管理念，進一步梳理和規劃批簽發體系，協助總局多次開展生物制品生產企業、 監管部門的交流溝通。此外，我院正在根據新修訂的管理辦法認真比對、梳理批簽發工作流程，及時完成相關配套文件的制訂，確保生物制品批簽發工作的科學、合理和高效，進 一步加強生物制品質量管理。
五是加強溝通交流，共同維護疫苗質量。在批簽發工作中，中檢院及時向總局主管部門匯報相關工作情況，按要求提交批簽發相關資料；在嚴格遵守廉潔自律的前提下，為確保生物制品質量和生物制品產業發展，采用書面反饋、電話溝通或召開溝通會或研討會等形式，確保批簽發工作順利開展；中檢院與其他授權承擔批簽發檢驗的藥品檢驗機構積極 溝通、緊密合作，共同確保批簽發工作順利開展；通過院網站進一步完善批簽發公開信息。 2016 年召開或參加的批簽發相關會議主要包括：“批簽發管理辦法修訂研討會”、“EV71 滅活疫苗批簽發實施工作討論會”和“西太平洋地區疫苗和血液制品國家質控實驗室研討會” 等。
（三）2016 年度疫苗批簽發的重點品種
1.二價脊髓灰質炎疫苗（bOPV）
為履行中國政府對世界衛生組織提出的消滅脊髓灰質炎的承諾，根據統一部署，確保在 2016 年 5 月停用三價OPV（tOPV）、啟用二價 OPV（bOPV），做好轉換工作。截至 2017 年 1 月底，我院共簽發 bOPV133批，對其中 68 批制品進行了病毒滴度檢定。由趨勢分析顯示，中檢院與天壇公司對 68 批 bOPV 總滴度檢測結果均在警戒線以內，數據在均值上下呈均勻分布，反映產品具有較好的一致性；從熱穩定性試驗病毒滴度下降趨勢中可見，中檢院與企業68批bOPV下降病毒滴度檢測結果均符合規定，說明該制品穩定性良好，同時各批結果均在警戒線以內，數據在均值上下呈均勻分布，說明產品具有較好的一致性。
2. Sabin 株脊髓灰質炎滅活疫苗（sIPV）
繼 2015 年 1 月 14 日，總局批準了全球首個 sIPV（單苗）的生產注冊申請。我院于 2015年6月25日簽發首次申報批簽發的3批sIPV，標志著我國自主研發的創新性sIPV正式投入市場。根據總局要求，為監測批件/生產一致性，我院持續對該疫苗 I、II 和 III 型進行 D 抗原趨勢監測和分析。2016年度 sIPV共簽發 53 批次，結果均符合規定；此外，目前國內還有法國賽諾菲巴斯德生產的 wIPV 申請批簽發，2016 年度共簽發 65 批次，結果均符合規定；通過 D 抗原含量的趨勢分析顯示，兩家企業生產的 IPV 的批件一致性良好，且企業自檢結果與中檢院檢定結果較一致。
3.腸道病毒 71 型疫苗（EV71 疫苗）
2016年，我院共完成 EV71 疫苗批簽發 72 批，計 975.5 萬劑，暫未見嚴重不良反應報告。
表 5 2016年 EV71 疫苗批簽發概況
通過對兩家企業的疫苗檢驗結果趨勢分析顯示，疫苗生產和檢定關鍵項目檢測結果具有較好的一致性。昆明所的抗原含量檢測結果有 2 個不連續批次超出警戒限，中檢院的檢測結果均在警戒線內；科興公司的檢測結果有 1 個批次超出警戒限，中檢院的檢測結果有 2 個連續批次超出警戒線。中檢院和企業均未見超出行動限和連續 3 批超出警戒限的批次。趨勢未見嚴重漂移（連續 6 個批次結果上升或下降，連續 8 個批次結果在均值同一側）。
（四）存在問題
1.需進一步完善“國家生物制品批簽發管理系統”，落實網絡運維經費，確保系統運行暢通。2016年，由于總局基本藥物平臺網絡運維經費未及時落實，而全國批簽發系統是使用該專線連通網絡的，因此在北京所搬遷后批簽發系統便無法連通，未能及時查收企業批簽發申報信息和匯總檢驗報告等。后經多方溝通，采用中檢院臨時手工合并數據的辦法簽發批簽發報告，降低簽發時限所受影響程度。目前，系統問題已解決。2016 年，總局撥款500萬線路費用給中檢院，但由于缺乏文件支持，該經費未能啟用。目前，中檢院正在與總局積極溝通，盡快落實經費使用問題，確保國家基本藥物平臺以及批簽發系統的正常運行。
2.應進一步完善溝通機制，加強與疫苗生產企業、疫苗監管體系涉及各方的溝通，在確保疫苗質量同時嚴格時限管理。2016 年，批簽發時限管理得到加強，超時限情況減少。 但是，由于試驗動物供應短缺，多批次制品集中送檢導致檢驗積壓等原因，超時限情況仍存在。
3.應進一步提高疫苗批簽發工作效率，合理配置資源。我國是疫苗生產大國，年批簽發量大，在確保疫苗安全有效的同時，根據疫苗質量情況，在資料審查的基礎上，可考慮適時研究調整檢驗頻率。
4.加強疫苗檢驗科普知識宣傳，正確引導，增強公眾對疫苗的科學認識和信心。
二、血液制品批簽發
血液制品批簽發由中檢院和 7 家授權省級藥品檢驗機構承擔，按生產企業所在轄區劃分任務。中檢院承擔血液制品批簽發的技術指導、標準物質和組織協調，同時抽取 10-20% 批次血液制品批簽發。
（一）2016 年度血液制品批簽發概況
2016 年，全國共簽發血液制品 12 個品種，4025 批次計 5927.8020 萬瓶。其中 2 批不合格制品為奧地利 Baxter AG 生產的人血白蛋白，不合格項目為可見異物。
2016 年共 39 家血液制品生產企業申報批簽發，包括國內企業 27 家和境外企業 12 家。 目前，共有 28 家國內血液制品企業，除新疆德源生物工程有限公司因未取得 GMP 證書而 未簽發產品外，其它 27 家血液制品生產企業均有產品簽發。2016 年共簽發國產血液制品 2564 批，計 3878.8277 萬瓶，其中，人血白蛋白 1187 批計 1593.5542 萬瓶（按 10 克/瓶折 算）。簽發進口血液制品均為人血白蛋白，共 1457 批計 2048.9743 萬瓶（按 10 克/瓶折算）。 國產人血白蛋白與進口人血白蛋白比例分別為 43.75%和 56.25%。與 2015 年 相比基本持平。
表 6 2016 年血液制品批簽發情況
*：2016 年有 2 批拒簽血液制品為 Baxter AG/奧地利生產的人血白蛋白，不合格項目為可見異物。
（二）2016 年度國內漿站信息
2016 年 28 家國產血液制品生產企業，共有血漿站 218 個，全年投漿約 6212 噸。在資料審查過程中，我院對血液制品企業血漿站的分布情況進行了歸納匯總。目前 6212 噸的血漿量，遠不能滿足國內臨床的需要，差額約 8000 噸血漿；進口人血白蛋白 2048.97 萬瓶，約 7988 噸血漿生產，補充國內的不足。
（三）2016年度血液制品重點品種
人凝血因子VIII
人凝血因子VIII用于血友病患者治療，由于國內市場供應短缺，總局對該制品高度關注。
目前，國產人凝血因子VIII按照批簽發管理，進口人凝血因子VIII未納入批簽發系統，按照常 規進口制品檢驗。國內有 5 家企業生產人凝血因子VIII，2016 年簽發國產制品 98.86 萬瓶， 較 2015 年（79.26 萬瓶）增加 19.6 萬瓶，增長 19.8%。2016 年進口 68.59 萬瓶，進口數量 呈逐年增加趨勢。進口人凝血因子VIII比例占 41%，有效補充市場供應。
表 7 進口重組人凝血因子 VIII 數量統計（折合成 200IU/瓶計算）
（四）存在問題
一是應加強各檢驗機構之間的溝通，確保各藥檢機構血液制品批簽發的一致性，確保批簽發工作質量。可研究考慮適時調整藥檢機構，即當某家藥檢機構承檢能力飽和或受阻時，及時溝通調劑，為確保檢驗時限轉至其他藥檢機構批簽發。
二是中檢院應加強對各藥品檢驗機構的技術指導，加強業務培訓，完善各檢驗機構的檢驗能力。如：適時開展破傷風免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白和乙肝免疫球蛋白等的效價測定方法培訓。
三是分析研究提高批簽發資料審查質量的同時，適當減少檢驗比例的可行性。從國際 上看，美國對部分企業實行免批簽發制度；歐洲以文件審核為主，僅進行關鍵項目的檢定。 從 2016 年批簽發統計結果分析，全年只有兩批進口人白的可見異物不合格，說明國內的血液制品質量可控。為了進一步提高批簽發工作效率，降低檢驗資源和企業成本消耗，可減少樣品試驗比例和（或）檢驗項目。
三、血源篩查用體外診斷試劑批簽發
（一）2016 年度血源篩查試劑簽發概況
根據《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》，血源篩查用體外診斷試劑按照生物制品管理，并且實施批簽發，每批制品在上市前均需經過中檢院的批批檢。經過多年對生產企業的嚴格規范和監管，近年來生產企業整體穩定，血源篩查用體外診斷試劑質量較好，連續 5 年批批檢合格率達 100%。2016 年中檢院共簽發血源篩查用體外診斷試劑 836 批約 計 8.78 億人份，涉及 9 個品種，24 家生產企業。其中，進口制品 64 批（占總簽發批數的 8%）約計 0.3 億人份（占總簽發人份數的 3.5%），涉及 6 個品種，5 家進口生產企業。與 2015 年比較，兩年各品種簽發批次差別不大。
表 8 2016 年血源篩查用體外診斷試劑簽發情況
2016 年國產和進口血源篩查用體外診斷試劑簽發量
2015 年與 2016 年血源篩查用體外診斷試劑簽發批次比較
（二）對 HBV/HCV/HIV 核酸檢測血源篩查試劑實施批簽發
總局于 2016 年 2 月 23 日召開“核酸檢測血源篩查試劑實施批簽發工作會議”，擬對核酸檢測血源篩查試劑實施批簽發。為保證此項工作的順利進行，按照總局會議精神，我院生物制品檢定所于 2016 年 3 月 21 日召開了“核酸檢測血源篩查試劑實施批簽發溝通會”， 就相關工作與核酸檢測血源篩查試劑生產企業溝通，聽取各企業意見，為確保核酸檢測血源篩查試劑批簽發工作的順利實施奠定基礎。 |
